犬淋巴瘤:宠物医师需要关注的一种常见肿瘤

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淋巴瘤是犬的一种常见的肿瘤疾病,占犬的肿瘤疾病的7 ~ 24 %,而多中心淋巴瘤占所有淋巴瘤的80%左右。患有多中心淋巴瘤的犬常表现出体表淋巴结的无痛性肿大(下颌淋巴结、肩前淋巴结、腘淋巴结、腹股沟淋巴结等明显肿大),其他临床表现包括精神沉郁食欲减退呕吐腹泻咳嗽、呼吸困难、消瘦贫血发烧等。如果不进行治疗,大多数患犬会在4 ~ 6周内死亡。治疗方法取决于临床分期、副肿瘤综合征、患病动物的体况、动物主人能付出的时间和金钱,以及动物主人能承受的由治疗带来的副作用。由于大多数犬的淋巴瘤是中级或高级的,组织病理学特征在决定最终治疗时并非那么重要。

在犬肿瘤学中,最为犬主人和宠物医生熟悉的肿瘤除了乳腺肿瘤之外,就应该是淋巴瘤病变了。但是可能和很多犬主人一样,我们大部分宠物医师对淋巴瘤的了解可能都只是停留于基本概念或是“常识性”的了解,因此在综合现有资料,对淋巴瘤的相关信息简要介绍,希望对临床医生对淋巴瘤的了解有一点帮助。

1. 淋巴瘤常见吗?

2. 在什么样特征的犬中可能见到淋巴瘤病变?

3.发生什么样的临床症状表现需要怀疑淋巴瘤病变?

4. 如何对淋巴瘤的病例进行诊断和分级?

5. 淋巴瘤的常见治疗方案有哪些?

1.宠物淋巴瘤常见吗?

这个问题其实很难准确的定义回答。因为如果从整个犬的种群中而言,犬淋巴瘤的发病率并不算很高,现有的数据为10万只犬中,平均每年会出现13到24个发生淋巴瘤的病例。这样的发生率还因为年龄的不同而有很大的差异性,在小于一岁的犬中,10万只犬每年只有1.5只犬发生淋巴瘤,而10岁以上的犬,10万只犬的淋巴瘤发病率则升高到84只。即使如此,在整个种群数量而言,淋巴瘤的发生率并不能算是特别的高。但是考虑到我们作为接诊患病犬的宠物医师,淋巴瘤的病例就会成为我们日常接诊所有病例的一个明显数量等级。

有一个来自普渡大学的统计结果显示从1987年到1997年,在20家兽医医疗机构就诊的病例中,淋巴瘤的病例占总病例的比率从0.75%增加到了2%,而且此比率还在不断增加中(有研究报告称建议吸烟能够显著增高犬发生淋巴细胞恶性肿瘤病变的几率,因此作为生活在控烟力度不足和大气污染严重的中国城市地区的宠物犬种群,可以预估其淋巴瘤的发生率应该高于欧美地区的平均水平,并且随着污染程度的加重,会如同人的肺癌病例数量一样呈现增高的趋势)。另外一篇对于肿瘤病例的统计结果显示,淋巴瘤占犬肿瘤病例的大约7%到24%,但占所有造血系统恶性肿瘤的83%。从有关实验室2014年1月至11月收到的细胞学样本统计结果而言,诊断结果为淋巴瘤的病例(35例)占到所有送检细胞学样本(562例)的6%的数量,但是在所有因为淋巴节肿大而送检的病例中(63例),淋巴瘤的诊断比例为55.6%。因此从这样的比例可以建议临床医师如果发现有淋巴结肿大的病例,至少要和犬主人讨论到,这样的病例可能有一半的可能为肿瘤性淋巴结肿大,特别是如果动物表现出之后提及的淋巴瘤临床症状的话。

2.宠物在什么样特征的犬中可能见到淋巴瘤病变?

从统计数据而言,淋巴瘤主要发生于中年犬到老年犬(6-9岁),据目前文献报道提到的病例而言,发生淋巴瘤年龄最小的犬为1岁3个月,年龄最大的犬为15岁。因此基本上所有年龄段的犬都需要注意到有这样发病的可能。有报道说对于未绝育雌性的发病率要低一些,但大部分报道称性别不是一个重要的因素。有报道存在高发淋巴瘤可能的犬种包括:掌师犬、斗牛獒犬、巴吉度、圣伯纳、苏格兰梗、万能梗犬、斗牛犬;低发淋巴瘤的犬种可能包括腊肠犬和博美犬。但是这样的有报道数据主要来源于国外的医院和实验室结果统计,受病例来源地区的犬种组成比例影响较大,曾有病理实验室做过类似的统计,在2014年1月至11月收到的细胞学样本中,细胞学诊断为淋巴瘤的35例病例中,有13例的发病动物为金毛寻回猎犬,该品种占到所有发生淋巴瘤的犬种中37%的比例,但统计数量较少,冀望于以后将有更多数量的统计结果进一步证实这样的初步推测.

3.宠物发生什么样的临床症状表现需要怀疑淋巴瘤病变?

总体而言,犬淋巴瘤的临床症状多种多样,并且会引起动物表现出什么样的临床症状,很大程度取决于发生肿瘤病变的范围和位置。淋巴瘤最常见的病变形式是多中心性淋巴瘤(占80%的比例),既是全身多个淋巴结出现无痛性的淋巴结增大,在严重病变的病例中还会表现出肝脾肿大和侵袭影响到骨髓的情况。大多数患有多中心性淋巴瘤的犬都不具有明显的系统性症状(WHO 亚分期a)。然而,会出现一系列的非特异性症状,如厌食、体重减轻、呕吐、腹泻、消瘦、腹水、呼吸困难、烦渴、多尿发热(WHO 亚分期b)。患有T-细胞淋巴瘤的犬更可能出现系统性症状(如亚分期b)。因为一旦表现出任何除淋巴结肿大外的临床症状,就是意味着病变更为严重和预后更加糟糕。

因此对于任何由于其他原因而来就诊的病例,甚至仅仅只是来接种疫苗或是体检的病例,对体表淋巴结进行简单的触诊可能能够发现很多早期的淋巴瘤病例(有的淋巴瘤病例是美容师给犬洗澡或是美容时发现的)。如果淋巴瘤病变引起恶性高钙血症时,动物可能因此而表现出多饮多尿的症状。如果是严重的淋巴瘤病变,如果淋巴瘤病变侵袭到了骨髓(脊髓痨),则可能由于骨髓的抑制而引起白血病,副肿瘤性贫血、血小板减少症或嗜中性粒细胞减少症的血恶病质的情况,而这些情况又可能引起包括发热、败血症、贫血和出血等不具特异性的临床症状表现。如果淋巴瘤发生于胃肠道或消化道,则犬通常会出现非特异性胃肠道症状,如呕吐、腹泻、体重减轻和吸收不良。病变可能会涉及到肠系膜淋巴结、脾脏和肝脏。在这样的病变中,如果没有考虑淋巴瘤的可能,只是单纯的进行止吐或是止泻的治疗,可能要到犬只死亡剖检后才能得到诊断结果。因此对于呕吐和腹泻的动物,如果进行常规治疗后症状仍然持续存在,或是能够排除常见的病因,应该尽早进行内窥镜检查采样或是直接开腹进行胃肠道活检采样以确定或是排除淋巴瘤的可能性。少量的淋巴瘤病例会出现纵隔型淋巴瘤病变,这样的淋巴瘤以纵隔头侧部位和/或胸腺部位肿大为特征,其会引起的临床症状与疾病波及到的范围有关,这样的病例也可能会出现由于高钙血症而出现多饮多尿的症状。另外因为为纵膈部位出现肿瘤性的占位病变,因此肿瘤可能引起病犬发生胸水和食道反流等症状,从而可能出现呕吐,运动不耐受甚至呼吸抑制的情况,此外头、颈和前肢的淋巴循环还可能由于受到肿瘤压迫或侵袭到前腔静脉而继发出现水肿的情况。还有的淋巴瘤病变可能表现出淋巴结外的淋巴组织肿瘤性病变。例如皮肤发生的T淋巴细胞性趋上皮性淋巴瘤就会表现出全身性的或多发性的结节状、斑块状、溃疡状和红斑性或表皮脱落性皮炎的形式。病变开始时可见病变部位表现结痂脱毛和严重的瘙痒,常常会被误认为是单纯的感染或是自身免疫性皮肤病。随着淋巴瘤病变的进展,皮肤可能表现出发红、增厚、溃疡和渗出,病变还可能会涉及到口腔,表现为在牙龈上和口唇上出现多中心性、红斑状、斑块状病变或结节。

也有临床医生戏称这种类型的皮肤淋巴瘤病变称为“皮肤病万能模仿者”,就是指这样的淋巴瘤病变可能表现出其他任何皮肤病变的临床表现,因此如果是长期无法治愈的皮肤病变,进行皮肤活检以确定或是排除皮肤淋巴瘤的可能就是非常有必要。除了皮肤,其他非淋巴结的部位也可能发生淋巴瘤病变,例如原发性中枢神经系统淋巴瘤可能表现出多发性或单发性的病变,发生这样的病变动物可能出现震颤、麻痹和轻瘫等临床症状。而发生于眼部的淋巴瘤则主要以虹膜和葡萄膜的浸润和增厚、前房积脓、前房出血、后房粘连和青光眼为特征。

此外眼部发生病变还可以是伴发于其他类型的淋巴瘤病变,在一个对94个犬多中心性淋巴瘤的病例调查中,有37%的淋巴瘤病例出现了眼部变化,而在102只患有葡萄膜炎的病例中,这样的病变继发于淋巴瘤的犬占总病例的17%之多。总体而言,如果能够见到典型的多淋巴结肿大的临床病变表现,无论动物有无临床症状表现,都需要将淋巴瘤作为主要的鉴别诊断考虑。如果犬表现出非典型的多淋巴结肿大表现,而是其他临床症状,但是针对其他病因进行治疗后没有明显改善或是治疗效果不符合预期的估计,则一定要考虑肿瘤,特别是淋巴瘤病变的可能。

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4. 宠物如何对淋巴瘤的病例进行诊断和分级?

     体检是非常重要,但是很多时候会有意无意被忽视或是完成得不够彻底的检测。全面的体检应包括触诊所有可评估的淋巴结,包括需要进行直肠检查才能触及的淋巴结;有病例报告称很大一部分患有直肠息肉的犬都存在直肠部位肿瘤性淋巴细胞的聚集性病变。此外还要判断动物黏膜是否存在苍白、黄疸、出血点和溃疡,因为这些症状可能提示动物是否伴有骨髓痨或免疫介导性疾病而导致出现的贫血或血小板减少症、或某些重要器官衰竭尿毒症。进行腹部触诊可能可能发现脏器(肝脏,脾脏等)肿大、肠壁增厚或肠系膜淋巴结病变。

     胸腔听诊可能会发现纵隔肿块和/或胸腔积液的情况。眼科检查包括眼底检查可能发现葡萄膜炎、视神经出血的异常。贫血是淋巴瘤最常见的血液学异常,而淋巴瘤引起的贫血通常是正色素性和正红细胞性(非再生性),符合慢性疾病出现贫血的情况。然而,有时也会出现溶血性贫血,再生性贫血可能提示伴发有血液丢失或溶血。另外,如果存在明显的骨髓浸润,贫血还可能伴有血小板减少症和白细胞减少症。血小板减少症大概会见于30%到50%的淋巴瘤病例,但这样的动物临床上很少见到出血的症状。有25%到40%的患有淋巴瘤的犬会出现中性粒细胞增多症。淋巴细胞增多症不常见,但有约20%的病例中也可能发生这样的增多表现。患有消化道淋巴瘤的犬常出现低蛋白血症。如果生化指标中犬存在总蛋白高或球蛋白比例升高,可以考虑对血清蛋白进行电泳分析,只是现在可能很难对临床样本进行这样的检测。大约有6%患有淋巴瘤的犬会出现单克隆γ-球蛋白病血清生化异常可反映病变所波及到的解剖结构的病变情况。例如肾脏的淋巴瘤病变可能出现肾衰的生化指标改变。血清中的尿素氮和肌酐会由于肾脏内肿瘤细胞浸润、高血钙症肾病、或由于脱水而出现的肾前性氮血症而出现升高。肝脏特异性酶活性或胆红素的升高可能是由于肝脏实质发生的肿瘤细胞浸润而导致。

     另外,大约15%患有淋巴瘤的犬会出现高钙血症(这些病例中有30-40%会涉及到纵隔且大约35%的病例是T-细胞淋巴瘤)。如果不知道高钙血症的起源,在考虑鉴别诊断时一定要高度怀疑淋巴瘤,而且进行相应的诊断检测。高钙血症也可能是对治疗的一种反应性指标。尿液分析是评估肾功能和泌尿道状况的必备检查,但是在伴有高钙血症的淋巴瘤病例中,如果出现等渗尿,不一定能提示肾脏疾病,因为高浓度钙会通过影响抗利尿激素(ADH)而干扰肾小管浓缩的能力。组织病理学和细胞学评估淋巴结,如果要诊断增大的淋巴结组织或是器官是否发生淋巴瘤病变,则一定需要进行细胞学和/或组织病理学的检查。在采样进行这样的检查时,采样的部位应注意避开容易发生炎症反应性区域的淋巴结(如下颌骨淋巴结,因为这对淋巴结常常由于齿龈部位的炎症而发生反应性的增大,从而干扰到细胞学和病理的判读),推荐进行采样的淋巴结为肩前淋巴结或腘淋巴结。此外因为肿瘤性变化的淋巴母细胞是非常脆弱的,在用抽吸样本进行制片时,只能使用轻微的压力以将样本涂抹在玻片上,而不能过度施压推片或是压片,否则细胞破碎后无法进行相应的判读。对于大部分的病例,淋巴瘤的诊断可通过对所涉及的淋巴结或其他组织进行细针抽吸以评估而得出。大部份细胞典型的表现为大淋巴细胞性(比嗜中性粒细胞大),且存在明显的核仁结构(甚至可能多个核仁),具有明显嗜碱性细胞质或很粗糙表现的细胞核染色质表现(图1)。但是因为细胞学样本看不到组织结构,不能看到淋巴结的结构丢失或包囊被破坏的情况。因此在少数的极端情况下,对于以大量大淋巴细胞为特征的反应性增生将很难与淋巴瘤鉴别开来。此外如果动物发生的是小细胞性淋巴瘤,这种类型的病变也会很难用细胞学判断其恶性情况(即使是很有经验的病理医师也可能很难做出准确判断)。

     因此通过细胞学可以做出对典型病变的初步诊断结果,但是如果是恶性表现不明显的病例,或是细胞学结果不符合临床症状表现的病例,或是要对淋巴瘤进行分级(低级、中级和高级形式),还是需要使用活检切除的淋巴结(整个淋巴结,包括包囊结构在内)进行组织切片以求准确分级。

牧羊犬

图:淋巴瘤病变的细胞学涂片中可见大部分完整淋巴母细胞大小相似,其直径为嗜中性粒细胞(红色箭头)直径的1-3倍(另可同绿色圆圈中得正常小淋巴细胞大小进行比较),染色质粗糙,细胞核中可见巨型核仁和多个核仁。细胞之间可见大量大小不等的淋巴腺小体结构。此外可见多量的有丝分裂相(蓝色箭头)。(Diff Quik染色,放大倍数500倍)。

组织病理学和细胞学评估非淋巴结部位对于消化道发生的淋巴瘤,最好的采样方法为通过开放性手术(开腹手术)对肠道进行全层活检,因为如果单纯从外观上判断,淋巴瘤与淋巴细胞浆细胞性肠炎可能具有相似甚至相同的眼观表现。如果不开腹进行检查,也可以考虑使用内窥镜进行活检,但是因为内窥镜采样只能采集到浅表的样本,如果肿瘤性病变在深部的区域,活检采集的表面样本可能仅仅表现为炎症或是正常粘膜组织,因此如果怀疑胃肠道淋巴瘤病变,但是内窥镜采样样本未能得到肿瘤的诊断结果,不能以此排除肿瘤病变的可能,还是需要进行开腹后的全层肠道活检采样以确定诊断结果。

对于出现中枢神经系统症状或是胸腔积液的病例,应分别对脑脊液和胸腔液进行细胞学检查。在一个针对淋巴瘤引起中枢神经系统症状的犬的研究报告中,8只由于淋巴瘤造成中枢神经症状的犬,有7只犬的脑脊液中能够发现肿瘤性病变的淋巴细胞(有核细胞数量增加,其中95%到100%的细胞是异形淋巴细胞)。此外脑脊液的蛋白浓度在7只犬中有5只犬出现升高,范围大概在34-310mg/dl(参考值是<20mg/dl)。对于皮肤淋巴瘤,应用活检打孔器(直径4mm,6mm或8mm)在最具有代表性、浸润最多处采样,但不要采集已被感染的皮肤病变处(即陈旧的病变--往往是眼观病变表现最严重的部位)。免疫分型和淋巴细胞克隆类别鉴定免疫分型可以确定组成淋巴瘤的细胞类型,但有时此技术也有助于诊断淋巴瘤—特别是早期或是复合型的淋巴瘤病变。当在组织样本中发现了淋巴细胞,如果均一性细胞组成呈现相同的免疫表型,则可认为是肿瘤性病变。淋巴细胞的免疫表型由B细胞(如CD79a)和T细胞(如CD3)的特异性分子表达决定。尽管肿瘤细胞的形态特征可以提示特征性免疫表型,但也有例外,因此形态不能作为鉴别淋巴细胞类型的依据。例如有报告称在9个T-细胞淋巴瘤和白血病的犬的病例中,其肿瘤性的T淋巴细胞均呈现为类似B细胞淋巴瘤表现的浆细胞形态。同样,解剖位置也不能提示免疫表型。在一组对44个患有胃肠道淋巴瘤的犬的病例的研究中,被认为是B细胞的肿瘤细胞中却有75%的病例是T细胞肿瘤(CD3阳性)。

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5. 宠物淋巴瘤的常见治疗方案有哪些?

目前,犬的多中心淋巴瘤的治疗方案有很多种,其中以CHOP联合化疗为基础的化疗方案应用非常广泛,完全缓解率能达到80 % 左右,不但能提高患病动物的生活质量,还显著延长了它们的存活时间。

   多中心淋巴瘤的治疗手段有化疗(单一药物化疗和联合化疗)、放疗、以及干细胞移植、营养介入等,但国内目前应用最广泛的治疗手段为化疗。其中,化疗又分为单一药物化疗和多种药物联合化疗。

1、单一药物化疗。

据统计,犬的淋巴瘤的最有效的化疗药物是多柔比星,L-天门冬酰胺酶,聚乙二醇-L-天门冬酰胺酶,长春新碱,环磷酰胺,和泼尼松。其他药物也有活性,二线药物有长春花碱、放线菌素-D、米托蒽醌、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、9-氨基喜树碱,异环磷酰胺、阿糖胞苷、吉西他滨、洛莫司汀和多拉司他汀-10。所有这些,阿糖胞苷、异环磷酰胺、多拉司他汀-10和吉西他滨活性最小。和标准的化疗方案相比,用单一化疗药进行诱导化疗时,除了多柔比星,几乎都不能产生持续的缓解。在过去15 ~ 20年内形成了很多种关于犬淋巴瘤的多种药物化疗方案,但大多数化疗方案是CHOP的改良方案。CHOP化疗方案是用来治疗人类淋巴瘤的,一共有四种药物,分别为环磷酰胺(C)、多柔比星(H)、长春新碱(O)和泼尼松(P)。该方案中第一周使用长春新碱,第二周环磷酰胺,第三周长春新碱,第四周多柔比星,第五周停药,第六周开始重复上一循环(见表 1),每种药物都静脉输液。其中第一个循环还要应用泼尼松,口服,第一周剂量为2 mg/kg,之后每周递减0.5 mg/kg的剂量,一个月后停药。传统诱导化疗(不使用L-天门冬酰胺酶)的完全缓解率高达70 ~ 90 %,中位生存期为一年左右(见表 2)。大约20 ~ 25 %的犬在采用这些治疗方案之后能存活2 年或者更久。威斯康星的CHOP改良方案的完全缓解率高达94 %,中位生存期也比传统CHOP方案治疗的更长,这一方案的第一个药物是L-天门冬酰胺酶,完成初次诱导化疗需要25 周。不过是否建议使用L-天门冬酰胺酶,目前也存在很大争议。一项研究表明,使用L-天门冬酰胺酶之后,缓解率和存活时间并没有明显改善,毒性作用也没有明显减弱

2 化疗的毒副作用及应对措施

2.1 胃肠道毒性

胃肠道毒性可能继发于肠道上皮细胞的直接损伤,或通过化学感受器对输出神经的刺激。胃肠道毒性的典型表现是食欲不振、反胃、呕吐,和/或腹泻,严重胃肠道毒性反应有很多后果,包括脱水、营养不良、延迟化疗、降低化疗剂量、增加主人的经济负担(例如住院)等。预防性的治疗非常关键,报道显示化疗前先给予胃复安能显著降低呕吐的发生率,化疗前使用苯海拉明也能显著降低过敏的发生率(紫杉醇除外

2.2 骨髓抑制

由于化疗药物的作用机理是杀死快速分化的细胞,因此,化疗药在杀死肿瘤细胞的同时,也能杀死机体自身的快速分化的细胞,例如骨髓中的造血细胞。循环寿命最短的细胞最易受到伤害,因此骨髓抑制往往表现为中性粒细胞减少和/或血小板计数下降。如果中性粒细胞计数少于1500 ~ 2000/μl或者血小板计数少于50000/μl时,应推迟化疗。如果发生骨髓抑制的患病动物出现发烧的症状,需要住院治疗,肠外给予广谱抗生素,并进行补液治疗。严重胃肠道毒性、中性粒细胞计数在最低点降到500/μl,或者第二次计划中的化疗前检查时如果白细胞计数在1500/μl以下,要将化疗剂量下降20 %。不能轻易降低化疗剂量,因为化疗强度对抗肿瘤效果非常重要。应该在考虑对化疗减量前积极消除化疗的副作用,例如进行系统性的治疗(例如,止吐、止泻)针对贫血和白细胞下降,可使用促红细胞生成素、巨力肽、胸腺肽等药进行辅助治疗,收效良好。

   特别是吉粒芬能显著提高白细胞数量。同时配以口服补血药物补血维他、补血肝精等,促进血细胞的恢复,提早进入下一个化疗周期。化疗后的辅助抗肿瘤药的应用如新活力,托消化瘤胶囊可起到延长无病间期的时间大多数动物主人会关心动物脱毛的问题,但是临床上并不显著。毛发持续生长的犬(例如,贵宾犬、梗犬、西施犬、以及古代英国牧羊犬)在化疗中会掉毛。整个治疗方案完成后毛发会再生,但是毛发的颜色和质地可能会改变。

2.3 炎症反应和肝脏治疗。

一些病犬在首次化疗后白细胞显著升高(2 ~ 3倍),这可能是由淋巴结快速缩小,淋巴瘤的急性溶解坏死引起的。针对这种情况,连续21天给予抗生素(速诺,乐利鲜等),患犬的白细胞可逐渐下降至正常范围。第一个治疗周期配以化疗辅助药白细胞介素二(协力肽)效果更好。针对肝脏受到侵袭而出现的肝功指标较高,我们采取口服保肝治疗药,如恩托尼、肝利健等也起到明显的效果,很快肝指标恢复到正常范围

2.4补救治疗及效果:

大多数淋巴瘤患犬缓解一段时间后会出现复发,研究显示犬的复发淋巴瘤里,肿瘤细胞更易于表达MDR-1基因,MDR-1基因编码跨膜蛋白的药物泵,常常和多种药物的耐药性相关。其他导致复发的原因有:剂量不足、给药频率不够、不能在特定的位置达到有效的血药浓度(例如中枢神经系统)。淋巴瘤的首次复发时,需要尝试进行再次的诱导治疗,诱导方案应该首选之前已经成功的治疗方案。使用多柔比星再次诱导时需要进行心脏评估,使用心脏保护剂。一般来讲,再次诱导的有效率和维持时间常常是初次诱导的一半。完成CHOP为基础治疗方案的犬,停止化疗以后疾病复发时,进行再次诱导的有效率能达到90 %。如果再次诱导治疗失败,犬对最初的诱导治疗没有反应,要尝试采用所谓的补救治疗药物或者补救治疗方案。补救治疗所用的药物是标准的CHOP方案中没有的药物,这些药物平时并不使用,只有在耐药性出现后才使用。用于犬的最普遍的补救方案包括单一药物和联合用药,这些药物有放线菌素D、米托蒽醌、多柔比星(如果多柔比星不包含在最初的诱导方案中的话),多柔比星/达卡巴嗪联合用药、洛莫司汀(CCNU)、L-天门冬酰胺酶和氮芥联合应用,长春新碱、甲基苄肼和泼尼松(MOPP)联合应用。报道显示大体有效率大约有40- 50 %,有效时间大约为1.5- 2.5 个月,只有一小部分患病动物的维持时间较长。表 3列出了一些犬的补救方案以及报道的治疗结果。

2.5具体补救方案

洛莫司汀70 mg/m2 PO,三周一次,连给五次,L-门冬酰胺酶400 U/kg,SQ,从第二次起开始给药,泼尼松按原来CHOP方案逐减给药。洛莫司汀,90-100mg/m2 PO 每三周一次,效果一般 。多柔比星在COP方案中可起到效果,但总剂量不能超 250mg/m2。放线菌素D,0.5 – 0.8 mg/m2 IV 每2-3周一次 。米托蒽醌,5.5 mg/m2 IV 每3周一次 。长春新碱,2 mg/m2 IV ,2.3 mg/m2 IV 2.6 mg/m2 IV,每周一次,逐渐加量,副作用大,要监护。5 提高化疗有效率的方法:淋巴瘤患犬进行化疗后,存活时间能延长一年左右,虽然引入了许多新的化疗方案,存活时间始终没有显著的提高,并且只有25 %的患病动物的存活时间达到两年。延长缓解时间和存活时间的措施包括化疗药物的发展、避免或消除MDR的作用机制、提高肿瘤细胞凋亡(程序性细胞死亡)、靶向治疗(例如,抗体直接治疗)、免疫调节等,人类的B淋巴细胞瘤使用抗CD20单抗这一靶向治疗药物,取得了良好的成效,研究表明,这一药物用在淋巴瘤患犬上无效。

     增加肿瘤细胞暴露于化疗药的作用时间理论上能提高肿瘤的杀死细胞的能力,这些方法包括长期持续药物灌注(在很多兽医诊所里不实际),增加治疗频率,或者提高药物的循环时间。一些研究评估了犬淋巴瘤聚乙烯二醇化的长期循环的多柔比星脂质体注射液,结果表明虽然这种多柔比星有效,但缓解率没有提高,存活时间也没有延长。

2.6使用免疫学或生物学药物的治疗方法:

一项关于治疗淋巴瘤患犬的研究中,使用化学免疫增强剂左旋咪唑联合化疗后,中位生存期和缓解时间没有明显延长。一些研究表明化疗时结合自体疫苗,对治疗有一定的积极影响。疫苗治疗组的犬中位生存期为336 天(11只犬),而仅仅进行化疗的犬中位生存期为196 天(9只犬)。另一种免疫疗法使用MAB-231(起源于鼠的抗犬单克隆抗体),这种抗体调节抗体依赖的细胞毒性(ADDC)和补体介导的细胞毒性(CMCC),它能阻止犬淋巴瘤的移植瘤在裸鼠上生长。在一项无对照组的研究中,215 只犬用化疗来进行治疗(L-天门冬酰胺酶、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星),两个周期后有174 只犬达到完全缓解,然后每天静脉注射MAB-231,连续5天。使用MAB-231治疗的犬的中位生存期为493 天。2 年的存活率为15.6 %。20 世纪90 年代中期时,可以在市场上买到MAB-231抗体。目前还缺乏确定这种疫苗效果的的随机试验。

2.7注意事项

① 如果患病动物得到完全缓解的话,所有的治疗在19周后停止。

② 应该在每个化疗周期之前进行全血细胞计数的检查。如果中性粒细胞计数在2000以下,需要在5-7天之后对CBC进行再次监测。

③ 呋塞米和环磷酰胺一起使用,1 mg/kg,IV,以降低无菌性出血性膀胱炎的发病率。对于出现尿血的病例,可用苯丁酸氮芥代替环磷酰胺,1.4mg/m2,口服。

④ 对于那些体重小于15kg的犬,多柔比星的剂量应改为1 mg/kg,而不采用30 mg/m2。

⑤ 化疗开始前为防止化疗药的副作用,提前半小时注射苯海拉明和西咪替丁(4mg/kg)。

⑥ 为了防止输液流入皮下,全部采用留置针输液,并在输液结束后用5-10ml生理盐水冲留置针,防止化疗药进入皮下。

⑦ 诊断出有心脏病的犬,可用放线菌素D,0.75 mg/m2 或米托蒽醌,5.5 mg/m2代替多柔比星。⑧ 对急性淋巴细胞白血病(ALL),应该同时使用L-天门冬酰胺酶(400 IU/kg,IM)和长春新碱,直至完全缓解。

2.8化疗安全与防护

由于化疗药有很强的毒副的作用,因此在对动物进行治疗的同时,工作人员也要密切注意自身的防护。药品运输和药品保存要十分谨慎,化疗药要单独保存,不能和其他药物摆放在一起。若发生药物泄漏的情况,要严格做清洗和消毒的处理。医护人员在配药和给药、化疗后护理、废弃物处理等方面严格按照安全规则来操作,以免造成不必要的伤害。动物医院必须配备生物安全柜,配药过程要全部在生物安全柜内进行。废弃物要分开处理,不能当做普通的医疗垃圾进行处理,最好要焚烧。化疗药的排泄时间大概为给药后的48 - 72小时,但不同品种的动物和不同药物的药动学各有差异,

     因此,在化疗后的一周内不要直接接触动物的粪便等排泄物。污染区域要用漂白粉溶液消毒,污染皮肤要用肥皂和清水彻底清洗。

肾脏疾病

发布于 2018-09-10 13:50:20

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